วันอาทิตย์ที่ 6 กรกฎาคม พ.ศ. 2551
Classification diabetes
The term diabetes, without qualification, usually refers to diabetes mellitus, which is associated with excessive sweet urine (known as "glycosuria") but there are several rarer conditions also named diabetes. The most common of these is diabetes insipidus in which the urine is not sweet (insipidus meaning "without taste" in Latin); it can be caused by either kidney (nephrogenic DI) or pituitary gland (central DI) damage.
The principal two idiopathic forms of diabetes mellitus are known as types 1 and 2. The term "type 1 diabetes" has universally replaced several former terms, including childhood-onset diabetes, juvenile diabetes, and insulin-dependent diabetes (IDDM). Likewise, the term "type 2 diabetes" has replaced several former terms, including adult-onset diabetes, obesity-related diabetes, and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM). Beyond these two types, there is no agreed-upon standard nomenclature. Various sources have defined "type 3 diabetes" as, among others, gestational diabetes,[6] insulin-resistant type 1 diabetes (or "double diabetes"), type 2 diabetes which has progressed to require injected insulin, and latent autoimmune diabetes of adults (or LADA or "type 1.5" diabetes.[7]) There is also maturity onset diabetes of the young (MODY) which is a group of several single gene disorders with strong family histories that present as type 2 diabetes before 30 years of age.
Type 1 diabetes mellitus
Type 1 diabetes mellitus is characterized by loss of the insulin-producing beta cells of the islets of Langerhans in the pancreas, leading to a deficiency of insulin. The main cause of this beta cell loss is a T-cell mediated autoimmune attack.[4] There is no known preventive measure which can be taken against type 1 diabetes; it is about 10% of diabetes mellitus cases in North America and Europe (though this varies by geographical location), and is a higher percentage in some other areas. Most affected people are otherwise healthy and of a healthy weight when onset occurs. Sensitivity and responsiveness to insulin are usually normal, especially in the early stages. Type 1 diabetes can affect children or adults but was traditionally termed "juvenile diabetes" because it represents a majority of the diabetes cases in children.
The principal treatment of type 1 diabetes, even from its earliest stages, is replacement of insulin combined with careful monitoring of blood glucose levels using blood testing monitors. Without insulin, diabetic ketoacidosis often develops which may result in coma or death. Treatment emphasis is now also placed on lifestyle adjustments (diet and exercise) though these cannot reverse the progress of the disease. Apart from the common subcutaneous injections, it is also possible to deliver insulin by a pump, which allows continuous infusion of insulin 24 hours a day at preset levels, and the ability to program doses (a bolus) of insulin as needed at meal times. An inhaled form of insulin, Exubera, was approved by the FDA in January 2006, although Pfizer discontinued the product for business reasons in October 2007. [8]
Type 1 treatment must be continued indefinitely in essentially all cases. Treatment need not significantly impair normal activities, if sufficient patient training, awareness, appropriate care, discipline in testing and dosing of insulin is taken. However, treatment is burdensome for patients, insulin is replaced in a non-physiological manner, and this approach is therefore far from ideal. The average glucose level for the type 1 patient should be as close to normal (80–120 mg/dl, 4–6 mmol/l) as is safely possible. Some physicians suggest up to 140–150 mg/dl (7-7.5 mmol/l) for those having trouble with lower values, such as frequent hypoglycemic events. Values above 200 mg/dl (10 mmol/l) is sometimes accompanied by discomfort and frequent urination leading to dehydration. Values above 300 mg/dl (15 mmol/l) usually require medical treatment and may lead to ketoacidosis, although they are not immediately life-threatening. However, low levels of blood glucose, called hypoglycemia, may lead to seizures or episodes of unconsciousness and absolutely must be treated immediately.
Type 2 diabetes mellitus
Type 2 diabetes mellitus is characterized differently due to insulin resistance or reduced insulin sensitivity, combined with reduced insulin secretion. The defective responsiveness of body tissues to insulin almost certainly involves the insulin receptor in cell membranes. In the early stage the predominant abnormality is reduced insulin sensitivity, characterized by elevated levels of insulin in the blood. At this stage hyperglycemia can be reversed by a variety of measures and medications that improve insulin sensitivity or reduce glucose production by the liver. As the disease progresses the impairment of insulin secretion worsens, and therapeutic replacement of insulin often becomes necessary.
There are numerous theories as to the exact cause and mechanism in type 2 diabetes. Central obesity (fat concentrated around the waist in relation to abdominal organs, but not subcutaneous fat) is known to predispose individuals for insulin resistance. Abdominal fat is especially active hormonally, secreting a group of hormones called adipokines that may possibly impair glucose tolerance. Obesity is found in approximately 55% of patients diagnosed with type 2 diabetes.[9] Other factors include aging (about 20% of elderly patients in North America have diabetes) and family history (type 2 is much more common in those with close relatives who have had it). In the last decade, type 2 diabetes has increasingly begun to affect children and adolescents, likely in connection with the increased prevalence of childhood obesity seen in recent decades in some places.[10]
Type 2 diabetes may go unnoticed for years because visible symptoms are typically mild, non-existent or sporadic, and usually there are no ketoacidotic episodes. However, severe long-term complications can result from unnoticed type 2 diabetes, including renal failure due to diabetic nephropathy, vascular disease (including coronary artery disease), vision damage due to diabetic retinopathy, loss of sensation or pain due to diabetic neuropathy, and liver damage from non-alcoholic steatohepatitis.
Type 2 diabetes is usually first treated by increasing physical activity, decreasing carbohydrate intake, and losing weight. These can restore insulin sensitivity even when the weight loss is modest, for example around 5 kg (10 to 15 lb), most especially when it is in abdominal fat deposits. It is sometimes possible to achieve long-term, satisfactory glucose control with these measures alone. However, the underlying tendency to insulin resistance is not lost, and so attention to diet, exercise, and weight loss must continue. The usual next step, if necessary, is treatment with oral antidiabetic drugs. Insulin production is initially only moderately impaired in type 2 diabetes, so oral medication (often used in various combinations) can be used to improve insulin production (e.g., sulfonylureas), to regulate inappropriate release of glucose by the liver and attenuate insulin resistance to some extent (e.g., metformin), and to substantially attenuate insulin resistance (e.g., thiazolidinediones). According to one study, overweight patients treated with metformin compared with diet alone, had relative risk reductions of 32% for any diabetes endpoint, 42% for diabetes related death and 36% for all cause mortality and stroke.[11] Oral medication may eventually fail due to further impairment of beta cell insulin secretion. At this point, insulin therapy is necessary to maintain normal or near normal glucose levels.
Gestational diabetes
Gestational diabetes mellitus (GDM) resembles type 2 diabetes in several respects, involving a combination of relatively inadequate insulin secretion and responsiveness. It occurs in about 2%–5% of all pregnancies and may improve or disappear after delivery. Gestational diabetes is fully treatable but requires careful medical supervision throughout the pregnancy. About 20%–50% of affected women develop type 2 diabetes later in life.
Even though it may be transient, untreated gestational diabetes can damage the health of the fetus or mother. Risks to the baby include macrosomia (high birth weight), congenital cardiac and central nervous system anomalies, and skeletal muscle malformations. Increased fetal insulin may inhibit fetal surfactant production and cause respiratory distress syndrome. Hyperbilirubinemia may result from red blood cell destruction. In severe cases, perinatal death may occur, most commonly as a result of poor placental profusion due to vascular impairment. Induction may be indicated with decreased placental function. A cesarean section may be performed if there is marked fetal distress or an increased risk of injury associated with macrosomia, such as shoulder dystocia.
A 2008 study completed in the U.S. found that more American women are entering pregnancy with preexisting diabetes. In fact the rate of diabetes in expectant mothers has more than doubled in the past 6 years. [12] This is particularly problematic as diabetes raises the risk of complications during pregnancy, as well as increasing the potential that the children of diabetic mothers will also become diabetic in the future.
Other types
There are several rare causes of diabetes mellitus that do not fit into type 1, type 2, or gestational diabetes; attempts to classify them remain controversial. Some cases of diabetes are caused by the body's tissue receptors not responding to insulin (even when insulin levels are normal, which is what separates it from type 2 diabetes); this form is very uncommon. Genetic mutations (autosomal or mitochondrial) can lead to defects in beta cell function. Abnormal insulin action may also have been genetically determined in some cases. Any disease that causes extensive damage to the pancreas may lead to diabetes (for example, chronic pancreatitis and cystic fibrosis). Diseases associated with excessive secretion of insulin-antagonistic hormones can cause diabetes (which is typically resolved once the hormone excess is removed). Many drugs impair insulin secretion and some toxins damage pancreatic beta cells. The ICD-10 (1992) diagnostic entity, malnutrition-related diabetes mellitus (MRDM or MMDM, ICD-10 code E12), was deprecated by the World Health Organization when the current taxonomy was introduced in 1999.[3]
Diabetes mellitus
From
http://en.wikipedia.org/wiki/Diabetes_mellitus
Diabetes mellitus (IPA: /ˌdaɪəˈbiːtiːz/ or /ˌdaɪəˈbiːtəs/, /məˈlaɪtəs/ or /ˈmɛlətəs/), often referred to simply as diabetes (Greek: διαβήτης), is a syndrome characterized by disordered metabolism and abnormally high blood sugar (hyperglycaemia) resulting from insufficient levels of the hormone insulin.[2] The characteristic symptoms are excessive urine production (polyuria) due to high blood glucose levels, excessive thirst and increased fluid intake (polydipsia) attempting to compensate for increased urination, blurred vision due to high blood glucose effects on the eye's optics, unexplained weight loss, and lethargy. These symptoms are likely to be less apparent if the blood sugar is only mildly elevated.
The World Health Organization recognizes three main forms of diabetes mellitus: type 1, type 2, and gestational diabetes (occurring during pregnancy),[3] which have different causes and population distributions. While, ultimately, all forms are due to the beta cells of the pancreas being unable to produce sufficient insulin to prevent hyperglycemia, the causes are different.[4] Type 1 diabetes is usually due to autoimmune destruction of the pancreatic beta cells. Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance in target tissues. This causes a need for abnormally high amounts of insulin and diabetes develops when the beta cells cannot meet this demand. Gestational diabetes is similar to type 2 diabetes in that it involves insulin resistance; the hormones of pregnancy can cause insulin resistance in women genetically predisposed to developing this condition.
Gestational diabetes typically resolves with delivery of the child, however types 1 and 2 diabetes are chronic conditions.[2] All types have been treatable since insulin became medically available in 1921. Type 1 diabetes, in which insulin is not secreted by the pancreas, is directly treatable only with injected insulin, although dietary and other lifestyle adjustments are part of management. Type 2 may be managed with a combination of dietary treatment, tablets and injections and, frequently, insulin supplementation. While insulin was originally produced from natural sources such as porcine pancreas, most insulin used today is produced through genetic engineering, either as a direct copy of human insulin, or human insulin with modified molecules that provide different onset and duration of action. Insulin can also be delivered continuously by a specialized pump which subcutaneously provides insulin through a changeable catheter.
Diabetes can cause many complications. Acute complications (hypoglycemia, ketoacidosis, or nonketotic hyperosmolar coma) may occur if the disease is not adequately controlled. Serious long-term complications include cardiovascular disease (doubled risk), chronic renal failure, retinal damage (which can lead to blindness), nerve damage (of several kinds), and microvascular damage, which may cause impotence and poor healing. Poor healing of wounds, particularly of the feet, can lead to gangrene, which may require amputation. Adequate treatment of diabetes, as well as increased emphasis on blood pressure control and lifestyle factors (such as not smoking and keeping a healthy body weight), may improve the risk profile of most aforementioned complications. In the developed world, diabetes is the most significant cause of adult blindness in the non-elderly and the leading cause of non-traumatic amputation in adults, and diabetic nephropathy is the main illness requiring renal dialysis in the United States
วันเสาร์ที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2551
การควบคุมน้ำตาลในเลือด
Regulation of Blood Glucose Levels
ถ้าไม่มีเหตุผลอื่นไดแล้ว การควบคุมระดับของกลูโคสในเลือดเกิดขึ้นเนื่องจากความต้องการของสมองสำหรับ oxidizable glucose ซึ่งในร่างการของเรามีการควบคุมการไหลเวียนของของกลูโคสอย่างเข้มงวด ซึ่งระดับของกลูโคสก็อยู่ในช่วง 5mM
Carbohydrates ที่ถูกกินไปเกือบทั้งหมดจะถูกเปลี่ยนไปเป็นกลูโคสในตับ อย่างไรก็ตาม Catabolism ของอาหารหรือ Proteins ก็สามารถที่จะถูกเปลี่ยนไปอยู่ในรูปของ carbon atoms ที่สามารถจะถูกใช้ในการสังเคราะห์กลูโคสได้ด้วยกระบวนการ gluconeogenesis. นอกจากนั้นในเนื้อเยื่ออื่นๆที่ไม่สามารถจะ oxidize กลูโคสได้อย่างสมบรูณ์ (ส่วนใหญ่แล้วเป็น skeletal muscle และ erythrocytes) ก็จะให้ lactate ซึ่งก็จะสามารถถูกเปลี่ยนไปเป็นกลูโคสได้ในกระบวนการ gluconeogenesis.
การรักษาระดับของ blood glucose homeostasis มีความจำเป็นอย่างมากต่อการมีชีวิตอยู่รอดของมนุษย์ โดยตับจะทำหน้าที่ในการควบคุมระดับของ blood glucose โดยถูกควบคุมผ่านฮอร์โมน ที่จริงแล้วหน้าที่ที่สำคัญที่สุดของตับคือผลิตกลูโคสให้กับกระแสเลือด การเพิ่มขึ้นหรือลดลงของ blood glucose จะกระตุ้นฮอร์โมนที่จะทำหน้าที่กระตุ้นเซลล์ตับให้มีการรักษาระดับของกลูโคสให้คงที่ ถ้ามี blood glucose ต่ำก็จะมีการกระตุ้นให้มีการหลั่ง glucagons จาก pancreatic a-cells. ในขณะที่ blood glucose อยู่ในระดับที่สู่งก็จะมีการกระตุ้นให้มีการหลั่งของ insulin ของ pancreatic b-cells นอกจากนั้นฮอร์โมน ACTH และ growth hormone ที่มาจากต่อม pituitary ก็จะทำหน้าที่ในการกระตุ้นให้มีการสร้างกลูโคสด้วยโดยการลดการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ของextrahepatic tissues ฮอร์โมน Glucocorticoids ยังทำหน้าที่กระตุ้นการเพิ่มขึ้นของblood glucose โดยยับยั้งการ glucose uptake ของเซลล์ ซึ่ง Glucocorticoids ที่พบมากที่สุดคือ Cortisol จะหลั่งจากต่อมหมวกไตชั้น cortex ด้วยการกระตุ้นโดย ACTH. นอกจากนั้น epinephrine ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ผลิตโดย adrenal medullar ก็สามารถกระตุ้นการสร้างกลูโคสโดยกระตุ้น glycogenolysis ในการตอบสนองต่อ stressful stimuli
.
การจับของ Glucagon ต่อ receptors ของมันที่อยู่บนผิวของ liver cells จะมีการกระตุ้นการเพิ่มขึ้นของ cAMP ซึ่งก็จะกระตุ้นอัตรา glycogenolysis โดยการกระตุ้น glycogen phosphorylase โดยผ่าน PKA-mediated signaling ซึ่งการตอบสนองนี้ก็เกิดขึ้นในลักษณะเดียวกันกับการกระตุ้นด้วย epinephrine ใน hepatocytes ซึ่งผลจากการกระตุ้นก็คือการเพิ่มขึ้นของ G6P ใน hepatocytes และถูก hydrolyzed ด้วยเอนไซม์ glucose-6-phosphatase ไปเป็นกลูโคสอิสระแล้วแพร่ไปสู่กระแสเลือด กลูโคสที่อยู่ในกระแสเลือดจะเข้าสู่เซลล์ (extrahepatic cells) เป้าหมายแล้วก็จะถูก phosphorylated ด้วยเอนไซม์ hexokinase. เนื่องจากว่าทั้ง muscle และ brain cells ไม่มี glucose-6-phosphatase,ผลิตภัณฑ์ของ hexokinase ซึ่งเป็น glucose-6-phosphate จะถูกกักใว้ในเซลล์และจะถูก oxidized ต่อไป
การตอบสนองของอินซูลินจะตรงกันข้ามกับ glucagon (และ epinephrine ใน hepatocytes), insulin จะกระตุ้นการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ของ extrahepatic cells จากกระแสเลือดและก็จะยับยั้งการเกิด glycogenolysis ใน extrahepatic cells แต่จะกระตุ้นเซลล์ให้มีการสร้าง glycogen แทน ขณะที่กลูโคสผ่านเข้าสู่ hepatocytes ก็จะมีการยับยั้ง glycogen phosphorylase activity. การจับของ free glucose จะกระตุ้น de-phosphorylation ของ phosphorylase ดังนั้นทำให้มีการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์นี้. คำถามมีอยู่ว่าทำไม glucose ที่ผ่านเข้าไปในเซลล์ hepatocytes ไม่ถูก phosphorylated และถูก oxidized ? อย่างไรก็ตามเป็นที่ทราบว่า Liver cells จะมี isoform ของ hexokinase ที่เรียกว่า glucokinase. ซึ่ง Glucokinase จะมี affinity สำหรับ glucose ที่ต่ำกว่า hexokinase มาก. ดังนั้นมันจึงไม่ถูกกระตุ้น ณ ความเข้มข้นที่เป็น physiological ranges ของ blood glucose. นอกจากนั้น glucokinase ไม่ถูกยับยั้งโดยผลิตภัณฑ์ของมันเองนั่นคือ G6P แต่ในขณะที่ hexokinase สามารถที่จะถูกยับยั้งได้ด้วย G6P
.
การตอบสนองที่สำคัญของ non-hepatic tissues ต่อ insulin ก็คือมีการทำงานของ glucose transporter complexes ที่อยู่ที่ผิวเซลล์ . Glucose transporters ประกอบด้วยโปรตีน 5 ชนิดได้แก่ GLUT-1 ถึง GLUT-5. GLUT-1 จะพบได้ในเนื้อเยื่อทั่วๆไป ส่วน GLUT-2 จะพบส่วนใหญ่ใน intestine, kidney และ liver.ในขณะที่ GLUT-3 ก็พบได้ที่ intestine ส่วน GLUT-5 นั้นพบใน brain และ testis. เนื้อเยื่อที่ไวต่อ insulin (Insulin-sensitive tissues) เช่น skeletal muscle และ adipose tissue จะประกอบด้วย GLUT-4 เมื่อความเข้าข้นของ blood glucose เพิ่มขึ้นเนื่องจากการได้รับจากอาหารก็จะพบว่า GLUT-2 molecules จะทำหน้าที่ mediate การเพิ่มขึ้นของ glucose uptake ซึ่งจะเป็นผลให้มีการเพิ่มการหลั่งของ insulin
Hepatocytes จะมีลักษณะที่แตกต่างจากเซลล์อื่น นั่นคือจะ freely permeable ต่อ glucose และดังนั้นจะไม่มีผลกระทบไดๆเนื่องจากการทำงานของ insulin ที่ระดับของ เมื่อ blood glucose levels ต่ำมาก liver ก็จะไม่แข่งขันกับเนื้อเยื่ออื่นๆในการจับกับกลูโคสเนื่องจากว่า extrahepatic uptake ของ glucose จะถูกกระตุ้นในกรณีมีการตอบสนองต่อ insulin. ในทางตรงกันข้ามเมื่อ blood glucose levels สูงก็จะพบว่า extrahepatic cells ได้รับกลูโคสอย่างเพียงพอและ liver ก็จะนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์และเปลี่ยนให้ไปอยู่ในรูปของ glycogen สำหรับใว้ใช้ในอนาคต ภายใต้สภาวะที่มีกลูโคสในกระแสเลือดอยู่มาก liver glucose levels ก็จะสูงด้วยซึ่งก็จะกระตุ้น glucokinase ให้มีการสังเคราะห์และทำงาน G6P ที่ถูกผลิตโดย glucokinase จะถูกเปลี่ยนไปเป็น G1P อย่างรวดเร็วด้วยเอนไซม์ phosphoglucomutase, ซึ่ง G1P ก็จะเป็น intermediate ที่จะถูกใช้ในการสังเคราะห์ไกลโคเจน
Ethanol Metabolism
Ethanol Metabolism
ในเซลล์สัตว์จะมี่ alcohol dehydrogenase (ADH) ซึ่งก็จะ oxidizes ethanol ไปเป็น acetaldehyde. Acetaldehyde ก็จะถูก oxidized ไปเป็น acetate โดยเอนไซม์ acetaldehyde dehydrogenase (AcDH). พบว่าทั้ง Acetaldehyde และ acetate จะเป็นพิษและทำเป็นสาเหตุทำให้เกิดอาการที่เรียกว่า hangover ในกรณีที่ดื่ม alcohol มากเกินไป ทั้ง ADH และ AcDH ยังสามารถที่จะเร่งปฏิกิริยา reduction ของ NAD+ ไปเป็น NADH. พบว่า metabolic effects ของ ethanol intoxication ที่มาจากการทำงานของ ADH และ AcDH เป็นสาเหตุให้เกิด imbalance ใน NADH/NAD+. การเกิด reduction ของ NAD+ จะมีผลต่อการผ่านของกลูโคสในกระบวนการ glycolysis ในปฏิกิริยาของ glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase ดังนั้นทำให้มีการจำกัดต่อการผลิตพลังงาน นอกจากนั้นยังพบว่าอัตราการสร้างของ hepatic lactate ยังเพิ่มสูงขึ้นอีกด้วยซึ่งก็เป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของ NADH ในทิศที่จะกระตุ้นการทำงานของ hepatic lactate dehydrogenase (LDH) การย้อนกลับของปฏิกิริยาของ LDH ใน hepatocytes จะเปลี่ยน pyruvate จาก gluconeogenesis ทำให้การลดความสามารถของตับที่จะนำกลูโคสไปให้กับกระแสเลือด
Lactate Metabolism
ซึ่งในช่วงเวลาที่อัตราการเกิด glycolysis เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ใน anaerobic glycolysis coditions,การเกิด oxidation ของ NADH จะเกิดขึ้นผ่าน reduction ของ organic substrate. ใน Erythrocytes และ skeletal muscle (ถ้าอยู่ในสภาวะที่กำลังทำงาน) ซึ่งพบว่า ATP มีความจำเป็นต่อ anaerobic glycolysis
อย่างไรก็ตาม NADH ที่ถูกสร้างขึ้นจำนวนมาก จะถูก oxidized โดย reducing pyruvate ไปเป็น lactate. ซึ่งปฏิกิริยานี้ได้เกิดขึ้นโดยการเร่งด้วย lactate dehydrogenase, (LDH). Lactate ที่ถูกผลิตขึ้นระหว่าง anaerobic glycolysis จะแพร่จากเนื้อเยื่อและจะถูกเคลื่อนย้ายไปสู่เซลล์ที่มีความเป็นaerobic tissues สูงกว่าเช่นในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจและตับ จากนั้น lactate จะถูก oxidized ไปเป็น pyruvate ภายในเซลล์ด้วยการกระตุ้นด้วยเอนไซม์ LDH และ pyruvate ก็จะถูก oxidized ต่อไปเป็น TCA cycle. ถ้าระดับของ pyruvate ในเซลล์เหล่านี้มีมากเกินไปมันก็จะถูกเปลี่ยนไปเป็นกลูโคสในกระบวนการ gluconeogenesis
ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจะพบว่ามี distinct types ของ LDH subunits อยู่ 2 ชนิด,ซึ่งก็เรียกว่า M และ H. ซึ่งการรวมกันของ subunit ที่แตกต่างนี้ก็จะทำให้เกิด LDH isozymes ซึ่งก็จะทำให้เอนไซม์มีลักษณะเฉพาะ อย่างไรก็ตามพบว่า H type subunit มีมากอยู่ใน aerobic tissues เช่น heart muscle (เป็น H4 tetramer) ในขณะที่ M subunit จะพบมากใน anaerobic tissues เช่น skeletal muscle (เป็น M4 tetramer). H4 LDH จะมีค่า Km ต่ำกว่าสำหรับ pyruvate และจะถูกยับยั้งดัวย pyruvate ขณะที่ M4 LDH enzyme จะมีค่า Km สูงสำหรับ pyruvate และจะไม่ถูกยับยั้งด้วย pyruvate. ซึ่งนี่ก็แสดงให้เห็นว่า H-type LDH จะถูกใช้สำหรับการ oxidizing lactate ไปเป็น pyruvate และ M-type ก็ทำงานในลักษณะย้อนกลับ
Fates ของ Pyruvate
Metabolic Fates ของ Pyruvate
Pyruvate เป็นโมเลกุลที่แยกแขนงออกมาจาก glycolysis ซึ่งการใช้ pyruvate จะขึ้นอยู่กับ oxidation state ของเซลล์นั้นๆ ในปฏิกิริยาที่มีการเร่งโดย G3PDH โมเลกุลของ NAD+ จะถูก reduced ไปเป็น NADH ก็เพื่อจะรักษาระดับของ re-dox state เซลล์ NADH ต้องถูก re-oxidized ไปเป็น NAD+ ระหว่าง aerobic glycolysis ปฏิกิริยาเหล่านี้จะเกิดขึ้นใน mitochondrial electron transport chain และมีการสังเคราะห์ ATP ดังนั้นในระหว่าง aerobic glycolysis จะพบว่า ATP จะถูกสังเคราะห์จากการเกิด oxidation โดยตรงของ glucose ในปฏิกิริยาของ PGK และ PK และรวมไปถึงปฏิกิริยาโดยอ้อมโดยการเกิด re-oxidation ของ NADH ใน oxidative phosphorylation pathway นอกจากนั้นโมเลกุลของ NADH ยังถูกสังเคราะห์ระหว่างการเกิด aerobic oxidation ของ pyruvate อย่างสมบรูณ์ใน TCA cycle. Pyruvate จะเข้าสู่ TCA cycle ในรูปของ acetyl-CoA ซึ่ง acetyl-CoA เป็นผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาของ pyruvate dehydrogenase , อย่างไรก็ตาม anaerobic glycolysis pyruvate จะถูกreduced ไปเป็น lactate.
การควบคุม Glycolysis
ปฏิกิริยาที่ถูกเร่งด้วย hexokinase, PFK-1 และ PK จะพบว่าเกิดขึ้นด้วยการใช้พลังงานที่สูง นั่นคือในปฏิกิริยามีการลดลงของ free energy เป็นอย่างมาก ซึ่งปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นนี้เป็น nonequilibrium reactions ใน glycolysis ซึ่งก็จะถูกพิจรณาว่าเป็นปฏิกิริยาหลักที่จะเกี่ยวข้องกับการควบคุมการดำเนินไปของกระบวนการ glycolysis ที่จริงแล้วการศึกษาใน in vitro ได้มีการแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ทั้งสามตัวนี้ถูกควบคุมด้วยการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (allosterically controlled).
อย่างไรก็ตามปฏิกิริยาที่เร่งด้วย hexokinase ก็ไม่ใช่ปฏิกิริยาหลักที่ทำหน้าที่ควบคุมการเกิด glycolysis เนื่องจากว่า G6P จำนวนมากจะมาจากการสลายของ glycogen อยู่แล้ว (ซึ่งนี่ก็เป็นกลไกหลักสำหรับคาร์โบไฮเดรตที่จะเข้าสู่กระบวนการ glycolysis ในเซลล์กล้ามเนื้อ) และดังนั้นปฏิกิริยาที่เร่ง hexokinase จึงไม่จำเป็น อย่างไรก็ตามการควบคุมการทำงานของ PK มีความสำคัญต่อการย้อนกลับของกระบวนการ glycolysis ในกรณีที่เมื่อมี ATP มาก และเกิดการกระตุ้น gluconeogenesis ดังนั้นปฏิกิริยาเหล่านี้ไม่ใช่ปฏิกิริยาหลักของการควบคุม glycolysis พบว่า rate limiting step ใน glycolysis เป็นปฏิกิริยาที่เร่งด้วยเอนไซม์ PFK-1.
PFK-1 เป็น tetrameric enzyme ที่ประกอบด้วย conformational states สองรูปแบบ เรียกวา R และ T ซึ่งทั้งสองนี้อยู่ในระดับที่สมดุลกัน ATP จะทำหน้าที่เป็นสับสเตรตและเป็น allosteric inhibitor ของ PFK-1 ซึ่ง subunit แต่ละอันจะมี ATP binding sites สองตำแหน่ง นั่นคือตำแหน่งที่จะจับกับซับสเตรต และตำแหน่งที่จะจับกับตัวยับยั้บ (inhibitor) เอนไซม์สามารถที่จะจับกับสซับสเตรต ได้ดีเท่ากับจับกับตัวยับยั้ง ตำแหน่งที่จะจับกับ inhibitor จะจับกับ ATP เมื่อเอนไซม์อยู่ในสภาวะ T state F6P เป็นสับสเตรตอีกตัวหนึ่งของ PFK-1 และมันก็ชอบที่จะจับกับ R state ของเอนไซม์ เมื่อมี ATP จำนวนมาก ตำแหน่งที่จะจับกับ inhibitor จะถูกครอบครอง และจะ shift ไปสู่ equilibrium ของ PFK-1 comformation ซึ่งเป็น T state และจะลดความสามารถของ PFK-1 ที่จะจับกับ F6P การยับยั้งของ PFK-1 โดย ATP จะกลับคืนมาโดยการกระตุ้นด้วย AMP ซึ่งก็จะจับกับ R state ของเอนไซม์ และดังนั้น AMP จะ stabilizes รูปร่าง (conformation) ของเอนไซม์ให้สามารถที่จะจับกับ F6P ได้
การควบคุมด้วย allosteric regulator ที่สำคัญของทั้ง glycolysis and gluconeogenesis คือ fructose 2,6-bisphosphate, F2,6BP ,ซึ่งอย่างไรก็ตาม F2,6BP ไม่ได้เป็น intermediate ใน glycolysis หรือในgluconeogenesis.
การสังเคราะห์ F2,6BP ถูกเร่งด้วย bifunctional enzyme ที่เรียกว่า phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase (PFK-2/F-2,6-BPase ใน nonphosphorylated form ของเอนไซม์จะรู้จักกันในนาม PFK-2 ซึ่งก็จะทำหน้าที่ในการเร่งการสังเคราะห์ F2,6BP โดย phosphorylating fructose 6-phosphate. ผลก็คือว่า activity ของ PFK-1 จะถูกกระตุ้นเป็นอย่างมากและในขณะเดียวกัน activity ของ F-1,6-BPase ก็จะถูกยับยั้งเหมือนกัน
ภายใต้สภาวะที่ PFK-2 นั้น active, ก็จะพบว่า fructose จะไหล flow ผ่านปฏิกิริยาที่เร่งด้วย PFK-1/F-1,6-BPase ที่มีทิศทางในการที่จะเกิด glycolysis และก็จะผลิต F-1,6-BP ขึ้น เมื่อ bifunctional enzyme นี้ถูก phosphorylated มันก็จะไม่มี kinase activity อีกต่อไป แต่ว่า active site อีกอันก็จะเร่งการสลาย F2,6BP ให้ไปเป็น F6P และ inorganic phosphate ผลลัพท์จากการเกิด phosphorylation ของ bifunctional enzyme ก็คือจะทำให้หยุดการกระตุ้น (allosteric stimulation) ต่อ PFK-1 และ allosteric inhibition ของ F-1,6-BPase ก็จะหมดไป และก็จะเกิดการไหล flow ของ fructose ผ่านเอนไซม์นี้ไปในกระบวนการ gluconeogenic ซึ่งก็จะมีการผลิต F6P และ กลูโคสในที่สุด
นอกจากนั้นพบว่า interconversion ของ bifunctional enzyme จะถูกเร่งด้วยเอนไซม์ cAMP-dependent protein kinase (PKA) ซึ่งเอนไซม์นี้จะถูกควบคุมอีกทีด้วย peptide hormones เมื่อไดก็ตามที่ระดับกลูโคสในเลือดลดต่ำลง การผลิต insulin จากตับก็จะลดน้อยลงด้วย แต่ในขณะเดียวกันก็จะมีการหลั่ง glucagons เข้าสู่กระแสเลือดมากขึ้น ฮอร์โมน glucagon จะจับกับ plasma membrane receptors ของเซลล์ในตับ และทำให้เกิดการกระตุ้น adenylate cyclase ซึ่งเป็น membrane –localized enzyme ก็จะทำให้มีการเปลี่ยน ATP ไปเป็น cAMP. และ cAMP จะเข้าจับกับ regulatory subunits ของ PKA แล้ว ทำให้เกิดการ release และ activation ของ catalytic subunits ของเอนไซม์.
PKA จะ phosphorylates เอนไซม์หลายชนิดด้วยกัน ซึ่งก็จะรวมถึง bifunctional PFK-2/F-2,6-BPase ภายใต้สภาวะเหล่านี้ตับจะหยุดการใช้กลูโคส แต่จะทำหน้าที่ในการสร้างกลูโคส เพื่อจะกลับคืนสู่สภาวะที่เรียกว่า normoglycemia.
การควบคุม glycolysis สามารถเกิดขึ้นได้ในขั้นตอนที่ถูกเร่งด้วยเอนไซม์ pyruvate kinase, (PK). The liver enzyme has been most studied in vitro. ซึ่งเอนไซม์นี้จะถูกยับยั้งด้วย ATP และ acetyl-CoA และจะถูกกระตุ้นโดยF1,6BP อย่างไรก็ตามการยับยั้งของ PK ด้วย ATP ก็เกิดขึ้นในลักษณะเดียวกันกับการควบคุมการทำงานของPFK-1 ด้วย ATP การจับของ ATP ต่อ inhibitor site จะลดความจำเพาะของเอนไซม์ PK ต่อ PEP. นอกจากนั้นการได้รับcarbohydrate ในระดับที่สูงขึ้นก็จะมีส่วนกระตุ้นการสังเคราะห์ของเอนไซม์ PK เป็นผลให้ในเซลล์มีปริมาณของเอนไซม์มากขึ้นด้วย
ในปัจจุบันได้มีการศึกษา PK isozymes หลายๆชนิด ตัวอย่างเช่น ในตับ liver isozyme (L-type), ซึ่งก็ถือว่าเป็น gluconeogenic tissue, isozyme จะถูกควบคุมด้วยการ phosphorylation โดย PKA ในขณะที่จะพบว่า M-type isozyme จะพบใน brain, muscle, และเนื้อเยื่อๆ ที่มีความต้องการที่จะใช้ glucose ซึ่งในเนื้อเยื่อเหล่านี้การทำงานของ PK จะไม่ถูกควบคุมด้วย PKA ซึ่งก็เป็นผลให้มีกลไกในการควบคุมระดับของ blood glucose levels และก็จะเกี่ยวข้องกับการทำงานของฮอร์โมนในการควบคุมความสมดุลของ liver gluconeogenesis และ glycolysis ในขณะที่ muscle metabolism ไม่ผลกระทบแต่อย่างได
ใน erythrocytes จะพบว่า fetal PK isozyme มี activity ที่สูงกว่า adult isozyme ดังนั้นจึงพบว่า fetal erythrocytes มีระดับของ glycolytic intermediates ที่ต่ำกว่ามาก เนื่องจากการที่มีระดับของ fetal 1,3-BPG ที่ต่ำมาก จะทำให้ 2,3-BPG shunt เกิดได้น้อยกว่าใน fetal cells และle 2,3-BPG ปริมาณเล็กน้อยจะถูกสร้างขึ้น เนื่องจากวา 2,3-BPG เป็น negative effector ของ hemoglobin affinity สำหรับ oxygen, ทำให้ fetal erythrocytes มี oxygen affinity ที่สูงกว่า maternal erythrocytes. ดังนั้นการเกิดการย้ายของ oxygen จาก maternal hemoglobin ไปสู่ fetal hemoglobin จึงเกิดขึ้นได้ง่ายซึ่งก็เป็นการแน่ใจว่าทารกได้รับ oxygen ที่เพียงพอ ในเด็กที่เกิดใหม่ erythrocyte isozyme ของ M-type จะพบว่า PK ที่มี activity ที่ต่ำกว่ามาแทนที่ fetal type, ก็จะเป็นผลให้เกิดการสะสมของ glycolytic intermediates.การเพิ่มขึ้นของ1,3-BPG จะกระตุ้น 2,3-BPG shunt ทำให้มีการผลิต 2,3-BPG ซึ่ง 2,3-BPG มีความจำเป็นในการควบคุม oxygen binding ต่อ hemoglobin
โรคทางพันธุกรรมของ adult erythrocyte PK เป็นที่ทราบกันว่ามีสาเหตุมาจาก kinase อยู่ในสภาพที่ inactive ซึ่งก็พบว่า erythrocytes ของคนที่เป็นโรคจะไม่สามารถสร้าง ATP ได้เพียงพอ และดังนั้นจึงไม่มี ATP ที่จะมาทำงานได้เช่นในการขับไอออนผ่าน channel หรือควบคุม osmotic balance ซึ่งอย่างไรก็ตามerythrocytes มีช่วงครึ่งชีวิตที่ค่อนข้างสั้น (short half-life),นั่นคือเกิดเซลล์แตกได้ง่าย และนี่ก็เป็นสาเหตุของ hereditary hemolytic anemia.
PK isozyme ถูกควบคุมโดยการเกิด phosphorylation, allosteric effectors,และการ modulation ของ gene expression ซึ่งก็พบว่า allosteric
effectors ที่สำคัญก็คือ F-1,6-BP ซึ่งก็จะทำหน้าที่กระตุ้น activity ของ PKโดยการลด Km(app) ของมันเองสำหรับ PEP และสำหรับ negative effector นั่นก็คือ ATP นอกจากนั้นการแสดงออกของ liver PK gene ก็ถูกควบคุมโดยระดับของปริมาณของ carbohydrate ในอาหาร ซึ่งก็พบว่าในอาหารที่มีcarbohydrate อยู่สูงสามารถที่จะกระตุ้นระดับของ PK ได้มากถึง 10 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับเมื่อได้รับอาหารที่มีระดับของ carbohydrate ที่ต่ำกว่า การทำงานของ Liver PK จะถูกควบคุมโดยการเกิด phosphorylation และถูกยับยั้งโดย PKA และดังนั้นกลไกนี้จึงอยู่ภายใต้การควบคุมของฮอร์โมน ซึ่งก็เหมือนกับการควบคุมการทำงานของ PFK-2 ดังที่ได้กล่าวมาแล้ว
Muscle PK (M-type) จะไม่ถูกควบคุมโดย samee mechanisms เหมือนเช่นในกรณีที่พบในตับ ซึ่ง Extracellular conditions ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดphosphorylation และ inhibition ของ liver PK เช่นการที่มีกลูโคสต่ำในเลือด และการที่มี circulating glucagons ในระดับที่สูง แต่อย่างไรก็ตามปัจจัยเหล่านี้ก็ไม่ได้ยับยั้งการทำงานของ muscle enzyme. ซึ่งผลของการที่มีการควบคุมที่แตกต่างกันก็คือว่าฮอร์โมนเช่น glucagons และ epinephrine จะกระตุ้นให้มี liver gluconeogenesis และยับยั้ง liver glycolysis ในขณะที่การเกิด muscle glycolysis สามารถเกิดขึ้นได้ตามความต้องการของเซลล์นั้นๆ.
การควบคุม Glycolysis
ปฏิกิริยาที่ถูกเร่งด้วย hexokinase, PFK-1 และ PK จะพบว่าเกิดขึ้นด้วยการใช้พลังงานที่สูง นั่นคือในปฏิกิริยามีการลดลงของ free energy เป็นอย่างมาก ซึ่งปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นนี้เป็น nonequilibrium reactions ใน glycolysis ซึ่งก็จะถูกพิจรณาว่าเป็นปฏิกิริยาหลักที่จะเกี่ยวข้องกับการควบคุมการดำเนินไปของกระบวนการ glycolysis ที่จริงแล้วการศึกษาใน in vitro ได้มีการแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์ทั้งสามตัวนี้ถูกควบคุมด้วยการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (allosterically controlled).
อย่างไรก็ตามปฏิกิริยาที่เร่งด้วย hexokinase ก็ไม่ใช่ปฏิกิริยาหลักที่ทำหน้าที่ควบคุมการเกิด glycolysis เนื่องจากว่า G6P จำนวนมากจะมาจากการสลายของ glycogen อยู่แล้ว (ซึ่งนี่ก็เป็นกลไกหลักสำหรับคาร์โบไฮเดรตที่จะเข้าสู่กระบวนการ glycolysis ในเซลล์กล้ามเนื้อ) และดังนั้นปฏิกิริยาที่เร่ง hexokinase จึงไม่จำเป็น อย่างไรก็ตามการควบคุมการทำงานของ PK มีความสำคัญต่อการย้อนกลับของกระบวนการ glycolysis ในกรณีที่เมื่อมี ATP มาก และเกิดการกระตุ้น gluconeogenesis ดังนั้นปฏิกิริยาเหล่านี้ไม่ใช่ปฏิกิริยาหลักของการควบคุม glycolysis พบว่า rate limiting step ใน glycolysis เป็นปฏิกิริยาที่เร่งด้วยเอนไซม์ PFK-1.
PFK-1 เป็น tetrameric enzyme ที่ประกอบด้วย conformational states สองรูปแบบ เรียกวา R และ T ซึ่งทั้งสองนี้อยู่ในระดับที่สมดุลกัน ATP จะทำหน้าที่เป็นสับสเตรตและเป็น allosteric inhibitor ของ PFK-1 ซึ่ง subunit แต่ละอันจะมี ATP binding sites สองตำแหน่ง นั่นคือตำแหน่งที่จะจับกับซับสเตรต และตำแหน่งที่จะจับกับตัวยับยั้บ (inhibitor) เอนไซม์สามารถที่จะจับกับสซับสเตรต ได้ดีเท่ากับจับกับตัวยับยั้ง ตำแหน่งที่จะจับกับ inhibitor จะจับกับ ATP เมื่อเอนไซม์อยู่ในสภาวะ T state F6P เป็นสับสเตรตอีกตัวหนึ่งของ PFK-1 และมันก็ชอบที่จะจับกับ R state ของเอนไซม์ เมื่อมี ATP จำนวนมาก ตำแหน่งที่จะจับกับ inhibitor จะถูกครอบครอง และจะ shift ไปสู่ equilibrium ของ PFK-1 comformation ซึ่งเป็น T state และจะลดความสามารถของ PFK-1 ที่จะจับกับ F6P การยับยั้งของ PFK-1 โดย ATP จะกลับคืนมาโดยการกระตุ้นด้วย AMP ซึ่งก็จะจับกับ R state ของเอนไซม์ และดังนั้น AMP จะ stabilizes รูปร่าง (conformation) ของเอนไซม์ให้สามารถที่จะจับกับ F6P ได้
การควบคุมด้วย allosteric regulator ที่สำคัญของทั้ง glycolysis and gluconeogenesis คือ fructose 2,6-bisphosphate, F2,6BP ,ซึ่งอย่างไรก็ตาม F2,6BP ไม่ได้เป็น intermediate ใน glycolysis หรือในgluconeogenesis.
การสังเคราะห์ F2,6BP ถูกเร่งด้วย bifunctional enzyme ที่เรียกว่า phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase (PFK-2/F-2,6-BPase ใน nonphosphorylated form ของเอนไซม์จะรู้จักกันในนาม PFK-2 ซึ่งก็จะทำหน้าที่ในการเร่งการสังเคราะห์ F2,6BP โดย phosphorylating fructose 6-phosphate. ผลก็คือว่า activity ของ PFK-1 จะถูกกระตุ้นเป็นอย่างมากและในขณะเดียวกัน activity ของ F-1,6-BPase ก็จะถูกยับยั้งเหมือนกัน
ภายใต้สภาวะที่ PFK-2 นั้น active, ก็จะพบว่า fructose จะไหล flow ผ่านปฏิกิริยาที่เร่งด้วย PFK-1/F-1,6-BPase ที่มีทิศทางในการที่จะเกิด glycolysis และก็จะผลิต F-1,6-BP ขึ้น เมื่อ bifunctional enzyme นี้ถูก phosphorylated มันก็จะไม่มี kinase activity อีกต่อไป แต่ว่า active site อีกอันก็จะเร่งการสลาย F2,6BP ให้ไปเป็น F6P และ inorganic phosphate ผลลัพท์จากการเกิด phosphorylation ของ bifunctional enzyme ก็คือจะทำให้หยุดการกระตุ้น (allosteric stimulation) ต่อ PFK-1 และ allosteric inhibition ของ F-1,6-BPase ก็จะหมดไป และก็จะเกิดการไหล flow ของ fructose ผ่านเอนไซม์นี้ไปในกระบวนการ gluconeogenic ซึ่งก็จะมีการผลิต F6P และ กลูโคสในที่สุด
นอกจากนั้นพบว่า interconversion ของ bifunctional enzyme จะถูกเร่งด้วยเอนไซม์ cAMP-dependent protein kinase (PKA) ซึ่งเอนไซม์นี้จะถูกควบคุมอีกทีด้วย peptide hormones เมื่อไดก็ตามที่ระดับกลูโคสในเลือดลดต่ำลง การผลิต insulin จากตับก็จะลดน้อยลงด้วย แต่ในขณะเดียวกันก็จะมีการหลั่ง glucagons เข้าสู่กระแสเลือดมากขึ้น ฮอร์โมน glucagon จะจับกับ plasma membrane receptors ของเซลล์ในตับ และทำให้เกิดการกระตุ้น adenylate cyclase ซึ่งเป็น membrane –localized enzyme ก็จะทำให้มีการเปลี่ยน ATP ไปเป็น cAMP. และ cAMP จะเข้าจับกับ regulatory subunits ของ PKA แล้ว ทำให้เกิดการ release และ activation ของ catalytic subunits ของเอนไซม์.
PKA จะ phosphorylates เอนไซม์หลายชนิดด้วยกัน ซึ่งก็จะรวมถึง bifunctional PFK-2/F-2,6-BPase ภายใต้สภาวะเหล่านี้ตับจะหยุดการใช้กลูโคส แต่จะทำหน้าที่ในการสร้างกลูโคส เพื่อจะกลับคืนสู่สภาวะที่เรียกว่า normoglycemia.
การควบคุม glycolysis สามารถเกิดขึ้นได้ในขั้นตอนที่ถูกเร่งด้วยเอนไซม์ pyruvate kinase, (PK). The liver enzyme has been most studied in vitro. ซึ่งเอนไซม์นี้จะถูกยับยั้งด้วย ATP และ acetyl-CoA และจะถูกกระตุ้นโดยF1,6BP อย่างไรก็ตามการยับยั้งของ PK ด้วย ATP ก็เกิดขึ้นในลักษณะเดียวกันกับการควบคุมการทำงานของPFK-1 ด้วย ATP การจับของ ATP ต่อ inhibitor site จะลดความจำเพาะของเอนไซม์ PK ต่อ PEP. นอกจากนั้นการได้รับcarbohydrate ในระดับที่สูงขึ้นก็จะมีส่วนกระตุ้นการสังเคราะห์ของเอนไซม์ PK เป็นผลให้ในเซลล์มีปริมาณของเอนไซม์มากขึ้นด้วย
ในปัจจุบันได้มีการศึกษา PK isozymes หลายๆชนิด ตัวอย่างเช่น ในตับ liver isozyme (L-type), ซึ่งก็ถือว่าเป็น gluconeogenic tissue, isozyme จะถูกควบคุมด้วยการ phosphorylation โดย PKA ในขณะที่จะพบว่า M-type isozyme จะพบใน brain, muscle, และเนื้อเยื่อๆ ที่มีความต้องการที่จะใช้ glucose ซึ่งในเนื้อเยื่อเหล่านี้การทำงานของ PK จะไม่ถูกควบคุมด้วย PKA ซึ่งก็เป็นผลให้มีกลไกในการควบคุมระดับของ blood glucose levels และก็จะเกี่ยวข้องกับการทำงานของฮอร์โมนในการควบคุมความสมดุลของ liver gluconeogenesis และ glycolysis ในขณะที่ muscle metabolism ไม่ผลกระทบแต่อย่างได
ใน erythrocytes จะพบว่า fetal PK isozyme มี activity ที่สูงกว่า adult isozyme ดังนั้นจึงพบว่า fetal erythrocytes มีระดับของ glycolytic intermediates ที่ต่ำกว่ามาก เนื่องจากการที่มีระดับของ fetal 1,3-BPG ที่ต่ำมาก จะทำให้ 2,3-BPG shunt เกิดได้น้อยกว่าใน fetal cells และle 2,3-BPG ปริมาณเล็กน้อยจะถูกสร้างขึ้น เนื่องจากวา 2,3-BPG เป็น negative effector ของ hemoglobin affinity สำหรับ oxygen, ทำให้ fetal erythrocytes มี oxygen affinity ที่สูงกว่า maternal erythrocytes. ดังนั้นการเกิดการย้ายของ oxygen จาก maternal hemoglobin ไปสู่ fetal hemoglobin จึงเกิดขึ้นได้ง่ายซึ่งก็เป็นการแน่ใจว่าทารกได้รับ oxygen ที่เพียงพอ ในเด็กที่เกิดใหม่ erythrocyte isozyme ของ M-type จะพบว่า PK ที่มี activity ที่ต่ำกว่ามาแทนที่ fetal type, ก็จะเป็นผลให้เกิดการสะสมของ glycolytic intermediates.การเพิ่มขึ้นของ1,3-BPG จะกระตุ้น 2,3-BPG shunt ทำให้มีการผลิต 2,3-BPG ซึ่ง 2,3-BPG มีความจำเป็นในการควบคุม oxygen binding ต่อ hemoglobin
โรคทางพันธุกรรมของ adult erythrocyte PK เป็นที่ทราบกันว่ามีสาเหตุมาจาก kinase อยู่ในสภาพที่ inactive ซึ่งก็พบว่า erythrocytes ของคนที่เป็นโรคจะไม่สามารถสร้าง ATP ได้เพียงพอ และดังนั้นจึงไม่มี ATP ที่จะมาทำงานได้เช่นในการขับไอออนผ่าน channel หรือควบคุม osmotic balance ซึ่งอย่างไรก็ตามerythrocytes มีช่วงครึ่งชีวิตที่ค่อนข้างสั้น (short half-life),นั่นคือเกิดเซลล์แตกได้ง่าย และนี่ก็เป็นสาเหตุของ hereditary hemolytic anemia.
PK isozyme ถูกควบคุมโดยการเกิด phosphorylation, allosteric effectors,และการ modulation ของ gene expression ซึ่งก็พบว่า allosteric
effectors ที่สำคัญก็คือ F-1,6-BP ซึ่งก็จะทำหน้าที่กระตุ้น activity ของ PKโดยการลด Km(app) ของมันเองสำหรับ PEP และสำหรับ negative effector นั่นก็คือ ATP นอกจากนั้นการแสดงออกของ liver PK gene ก็ถูกควบคุมโดยระดับของปริมาณของ carbohydrate ในอาหาร ซึ่งก็พบว่าในอาหารที่มีcarbohydrate อยู่สูงสามารถที่จะกระตุ้นระดับของ PK ได้มากถึง 10 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับเมื่อได้รับอาหารที่มีระดับของ carbohydrate ที่ต่ำกว่า การทำงานของ Liver PK จะถูกควบคุมโดยการเกิด phosphorylation และถูกยับยั้งโดย PKA และดังนั้นกลไกนี้จึงอยู่ภายใต้การควบคุมของฮอร์โมน ซึ่งก็เหมือนกับการควบคุมการทำงานของ PFK-2 ดังที่ได้กล่าวมาแล้ว
Muscle PK (M-type) จะไม่ถูกควบคุมโดย samee mechanisms เหมือนเช่นในกรณีที่พบในตับ ซึ่ง Extracellular conditions ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดphosphorylation และ inhibition ของ liver PK เช่นการที่มีกลูโคสต่ำในเลือด และการที่มี circulating glucagons ในระดับที่สูง แต่อย่างไรก็ตามปัจจัยเหล่านี้ก็ไม่ได้ยับยั้งการทำงานของ muscle enzyme. ซึ่งผลของการที่มีการควบคุมที่แตกต่างกันก็คือว่าฮอร์โมนเช่น glucagons และ epinephrine จะกระตุ้นให้มี liver gluconeogenesis และยับยั้ง liver glycolysis ในขณะที่การเกิด muscle glycolysis สามารถเกิดขึ้นได้ตามความต้องการของเซลล์นั้นๆ
Anaerobic Glycolysis
Anaerobic Glycolysis
ภายใต้สภาวะ aerobic จะพบว่า pyruvate จะถูก metabolized ต่อไปด้วย TCA cycle แต่ภายใต้สภาวะ anaerobic และใน erythrocytes ภายใต้ aerobic conditions, ก็จะพบว่า pyruvate จะถูกเปลี่ยนไปเป็นไปเป็น lactate ด้วยเอนไซม์ lactate dehydrogenase (LDH) และ lactate ก็จะถูกเคลื่อนย้ายออกนอกเซลล์สู่ระบบหมุนเวียน การเปลี่ยน pyruvate ไปเป็น lactate ภายใต้
anaerobic conditions ซึ่งก็เป็นกลไกสำหรับเซลล์สำหรับการ oxidation ของ NADH (ซึ่งถูกผลิตขึ้นระหว่าง G3PDH reaction) ไปเป็น NAD+; ซึ่งก็เกิดขึ้นระหว่างที่ LDH ถูกเร่ง. การเกิด reduction มีความจำเป็นเนื่องจากว่า NAD+ จะเป็นสับสเตรตที่จำเป็นสำหรับ G3PDH, without which glycolysis will cease โดยปรกติแล้วใน aerobic glycolysis จะพบว่า electrons ที่อยู่ในcytoplasmic NADH จะถูกย้ายไปสู่ mitochondria เพื่อเข้าสู่ oxidative phosphorylation pathway ซึ่งในขั้นตอนนี้จะมีการสร้าง cytoplasmic NAD+.ขึ้น
Aerobic glycolysis จะสร้าง ATP ต่อ mole ของ glucose oxidized มากกว่าที่พบใน anaerobic glycolysis การเกิด anaerobic glycolysis ใน muscle cell จะเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ต้องการพลังงานอย่างรวดเร็ว ซึ่งอัตราการผลิต ATP ด้วย anaerobic glycolysis จะให้ ATP ที่เร็วกว่าประมาณ 100 เมื่อเทียบกับการเกิด oxidative phosphorylation ในสภาพที่มีออกซิเจน ในระหว่างที่เซลล์กล้ามเนื้อทำงานเซลล์จะไม่ต้องการพลังงานเพื่อใช้ใน anabolic reaction pathways เซลล์ต้องการสร้าง ATP ให้มากที่สุดเพื่อให้เกิด muscle cell contraction ในเวลาที่รวดเร็วที่สุด ซึ่งนี่ก็เป็นเหตุผลว่าทำไม ATP ที่ถูกสร้างขึ้นทั้งหมดใน anaerobic glycolysis จะถูกใช้ไป
ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นใน Glycolysis
ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นใน Glycolysis
pathway ของ glycolysis ประกอบไปด้วย 2 ขั้นตอนหลักๆ ขั้นตอนแรกเรียกว่า chemical priming phase ซึ่งในขั้นตอนนี้ต้องการพลังงานในรูปของ ATP ส่วนขั้นตอนที่สองจะเป็นขั้นตอนที่จะมีการให้พลังงาน (energy-yielding phase)
ขั้นตอนแรก 2 equivalents ของ ATP จะถูกใช้เพื่อเปลี่ยน glucose ไปเป็น fructose-1,6-bisphosphate (F-1,6-BP) และในขั้นตอนที่สอง F-1,6-BP จะถูกย่อยไปเป็น pyruvate ในขณะเดียวกันก็จะมีการผลิต 4 equivalents ของ ATP และ 2 equivalents และ NADH
Pathway of glycolysis from glucose to pyruvate. Substrates and products are in blue, enzymes are in green. The two high energy intermediates whose oxidations are coupled to ATP synthesis are shown in red (1,3-bisphosphoglycerate and phosphoenolpyruvate).
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Hexokinase
การเกิด ATP-dependent phosphorylation ของ glucose เพื่อไปเป็น glucose-6-phosphate (G6P) จะถือว่าเป็นปฏิกิริยาแรกที่เกิดขึ้นใน glycolysis และปฏิกิริยานี้จะเร่งด้วยเอนไซม์ทีเป็น tissue-specific isoenzymes ที่เรียกว่า hexokinases การเกิด phosphorylation ของกลูโคสมีวัตถุประสงค์สองอย่างคือ: อันแรก phosphorylated sugars ที่ถูกกระตุ้นโดย hexokinase จะเปลี่ยน nonionic glucose ไปเป็น anion ซึ่งก็จะถูกกักใว้ภายในเซลล์ และเซลล์ไม่มีระบบขนส่งสำหรับ phosphorylated sugars อันที่สองเพราะว่า inert glucose ถูกกระตุ้นไปสู่ form ที่จะสามารถถูก metabolized ได้ง่ายขึ้น.
ในปัจจุบัน mammalian isozymes hexokinase จำนวน 4 ถูกค้นพบ ซึ่งก็จะเรียกว่า hexokinase Types I - IV อย่างไรก็ตาม Type IV isozyme จะรู้จักกันในนามว่า glucokinase ซึ่ง glucokinase เป็น form ของเอนไซม์ที่พบใน hepatocytes ในตับ การที่ glucokinase มีค่า Km สำหรับ glucose ที่สูงกว่านั่นหมายถึงเอนไซม์นี้จะอิ่มตัว (saturate) เมื่ออยู่ในสภาวะที่มีความเข้มข้นของ substrate ที่สูง
Comparison of the activities of hexokinase and glucokinase. The Km for hexokinase is significantly lower (0.1mM) than that of glucokinase (10mM). This difference ensures that non-hepatic tissues (which contain hexokinase) rapidly and efficiently trap blood glucose within their cells by converting it to glucose-6-phosphate. One major function of the liver is to deliver glucose to the blood and this in ensured by having a glucose phosphorylating enzyme (glucokinase) whose Km for glucose is sufficiently higher that the normal circulating concentration of glucose (5mM).
ลักษณะที่สำคัญของ hepatic glucokinase คือว่ามันจะทำให้ตับทำหน้าที่เป็นแหล่งควบคุม (buffer) ของกลูโคสในเลือด ทันที่หลังจากการกินอาหาร ระดับของ postprandial blood glucose จะสูงมาก ซึ่งก็จะพบว่า liver glucokinase จะ active มาก นั่นคือจะทำให้ตับสามารถที่จะจับเอา glucose ไว้ได้ง่าย เมื่อ blood glucose ลดต่ำลง จนถึงระดับที่ต่ำมาก อวัยวะเช่น liver และ kidney (ซึ่งก็จะพบว่ามี glucokinases) จะไม่ใช้กลูโคสเหล่านี้ ในขณะเดียวกัน อวัยวะเช่นสมอง ซึ่งมีความจำเป็นที่ต้องการกลูโคส ก็จะใช้พยายามใช้กลูโคสที่มีอยู่โดยใช้ hexokinases ที่มีค่า Km ที่ต่ำๆ ซึ่งก็เป็นการป้องกันการขาดกลูโคสของสมอง ในสภาวะที่ขาดกลูโคส ตับก็จะถูกกระตุ้นให้ supply กลูโคสผ่านกระบวนการที่เรียกว่า gluconeogenesis ซึ่ง glucose ที่ถูกผลิตขึ้นระหว่าง gluconeogenesis จะไม่เพียงพอที่จะสามารถกระตุ้น glucokinase ซึ่งก็จะทำให้กลูโคสนั้นสามารถผ่านhepatocytes ไปสู่กระแสเลือดได้
การควบคุมการทำงานของ hexokinase และ glucokinase ก็พบว่ามีความแตกต่างกัน Hexokinases I, II, and III จะเป็นพวกที่ allosterically inhibited โดยการเกิด accumulation ของ G6P ในขณะที่ glucokinases จะไม่ถูกยับยั้งด้วย G6P ซึ่งในกรณีของ glucokinases ก็เป็นกลไกที่ทำให้การสะสมของ glucose ในเซลล์ตับสามารถเกิดขึ้นได้ถึงแม้ว่าจะมี glucose อย่างมากมาย
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Phosphohexose Isomerase
ปฏิกิริยาที่สองของ glycolysis เป็นปฏิกิริย isomerization ซึ่ง G6P จะถูกเปลี่ยนไปเป็น fructose-6-phosphate (F6P). เอนไซม์ที่ทำหน้าที่ในการเร่งปฏิกิริยานี้คือ phosphohexose isomerase (บางทีเรียกว่าphosphoglucose isomerase) ปฏิกิริยาในขั้นตอนนี้สามารถย้อนกลับได้อย่างอิสระที่ความเข้มข้นในระดับปกติของเอนไซม์ hexose phosphates ดังนั้นสามารถที่จะเร่ง interconversion ในระหว่าง glycolytic carbon flow และระหว่าง gluconeogenesis.
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย 6-Phosphofructo-1-Kinase (Phosphofructokinase-1, PFK-1)
ในขั้นตอนนี้ของ glycolysis จะเกี่ยวข้องกับการใช้ ATP อีกครั้งหนึ่งเพื่อที่จะเปลี่ยน F6P ไปเป็น fructose-1,6-bisphosphate (F-1,6-BP) ปฏิกิริยานี้ถูกเร่งด้วยเอนไซม์ 6-phosphofructo-1-kinase ซึ่งก็รู้จักกันทั่วไปในนามs phosphofructokinase-1 หรือ PFK-1 ในปฏิกิริยาในไม่สามารถย้อนกลับได้ง่ายนัก เนื่องจากว่าการมี large positive free energy (DG0' = +5.4 kcal/mol) ในทิศทางที่เกิดย้อนกลับ อย่างไรก็ตาม fructose units ก็จะถูกใช้ไปเป็นในทิศทางย้อนกลับใน gluconeogenic direction เพราะว่าการที่มีเอนไซม์ที่เรียกว่า fructose-1,6-bisphosphatase (F-1,6-BPase) อยู่ในระบบ
การที่พบเอนไซม์ทั้งสองนี้ในเซลล์ ก็เป็นอีกตัวอย่างหนึ่งที่แสดงให้เห็นถึงระบบการควบคุมการใช้พลังงาน (metabolic futile cycle) ซึ่งถ้าไม่มีการควบคุมแล้วก็จะทำให้เซลล์ของพลังงานสะสม อย่างไรก็ตามการทำงานของเอนไซม์ทั้งสองนี้ ก็มีการควบคุมอย่างเข้มงวด และถูกพิจารณาโดยสามารถกล่าวได้ว่า PFK-1 เป็น rate-limiting enzyme ของ glycolysis และ F-1,6-BPase เป็น rate-limiting enzyme ใน gluconeogenesis.
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Aldolase
Aldolase จะเร่งการสลาย (hydrolysis) ของ F-1,6-BP ไปเป็น 3-carbon products จำนวน 2 โมเลกุลนั่นคือdihydroxyacetone phosphate (DHAP) และ glyceraldehyde-3-phosphate (G3P) ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย aldolase จะเกิดขึ้นได้ในปฏิกิริยาย้อนกลับ ซึ่งก็จะถูกใช้ในทั้งสองกระบวนการนั่นคือทั้ง glycolysis และgluconeogenesis.
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Triose Phosphate Isomerase
ผลิตภัณฑ์ทั้งสองที่เกิดขึ้นจากการเร่งด้วย aldolase ก็จะถูกเร่งด้วย triose phosphate isomerase. ซึ่งปฏิกิริยาถัดมาใน glycolysis ก็จะใช้ G3P เป็นซับสเตรต และดังนั้นทิศทางในปฏิกิริยาของ aldolase จะขึ้นอยู่กับปริมาณของซับสเตรตเป็นหลัก.
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Glyceraldehyde -3-Phosphate Dehydrogenase
ในส่วนที่สองของ glucose catabolism จะประกอบด้วยปฏิกิริยาที่มีลักษณะเป็น energy-yielding glycolytic reactions นั่นคือมีการผลิต ATP และ NADH ในขั้นตอนแรกของปฏิกิริยานี้ glyceraldehyde-3-P dehydrogenase (G3PDH) จะเร่ง NAD+-dependent oxidation ของ G3P ให้ไปเป็น 1,3-bisphosphoglycerate (1,3-BPG) และ NADH ซึ่งปฏิกิริยาของ G3PDH สามารถย้อนกลับได้ โดยการเร่งของเอนไซม์ตัวเดียวกัน
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Phosphoglycerate Kinase
high-energy phosphate ของ 1,3-BPG ถูกใช้เพื่อสร้าง ATP และ 3-phosphoglycerate (3PG) ด้วยเอนไซม์ phosphoglycerate kinase อย่างไรก็ตามปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาเดียวใน glycolysis หรือ gluconeogenesis ที่เกี่ยวข้องกับ ATPและสามารถย้อนกลับได้ภายใต้เซลล์ในสภาวะปกติ
phosphoglycerate kinase pathway เป็นปฏิกิริยาที่มีความสำคัญกับ erythrocytes ในการสร้าง 2,3-BPG ด้วยเอนไซม์ bisphosphoglycerate mutase ซึ่งพบว่า 2,3-BPG เป็น regulator ที่สำคัญสำหรับความสามารถในการจับของ hemoglobin ต่อ oxygen อย่างไรก็ตาม 2,3-bisphosphoglycerate phosphatase จะย่อย 3-BPG ให้เป็น 3-phosphoglycerate ซึ่ง 3-phosphoglycerate เป็น intermediate ของ glycolysis และดังนั้น 2,3-BPG shunt จะทำงานได้ด้วยการใช้ 1 equivalent ของ ATP ต่อ triose ที่ผ่าน shunt. อย่างไรก็ตามขั้นตอนนี้ไม่สามารถย้อนกลับได้ภายใต้ physiological conditions
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Phosphoglycerate Mutase และ Enolase
ปฏิกิริยาที่เหลือใน glycolysis จะมีวัตถุประสงค์เพื่อเปลี่ยน phosphoacyl-ester ของ 3-PG ซึ่งเป็นโมเลกุลที่มีพลังงานต่ำให้ไปอยู่ในรูปที่มีพลังงานสูงขึ้น และมีการเก็บเกี่ยว phosphate ในลักษณะของ ATP ก่อนอื่น 3-PG จะถูกเปลี่ยนไปเป็น 2-PG โดย phosphoglycerate mutase และการเปลี่ยน 2-PG ไปเป็น phosphoenoylpyruvate (PEP) ก็ถูกเร่งด้วย enolase
ปฏิกิริยาที่เร่งด้วย Pyruvate Kinase
ในปฏิกิริยาท้ายสุดของ aerobic glycolysis คือการเร่งด้วย highly regulated enzyme ที่เรียกว่า pyruvate kinase (PK) ซึ่งในที่เป็น exergonic สูงนี้ high- energy phosphate ของ PEP จะถูก conserved ในฐานะ ATP การศูนย์เสียของ phosphate โดย PEP จะทำให้เกิดการผลิต pyruvate ใน unstable enol form ซึ่งในทันที ก็จะ tautomerizes ไปอยู่ในสภาพที่คงตัวมากกว่าซึ่งอยู่ในรูปของ keto form ของ pyruvate ซึ่งปฏิกิริยานี้ได้ทำให้เกิด free energy จำนวนมากในการ hydrolysis ของ PEP.
พลังงานที่เกิดขึ้นจากการ Oxidation ของกลูโคส
พลังงานที่เกิดขึ้นจากการ Oxidation ของกลูโคส
Aerobic glycolysis ของ glucose ไปเป็น pyruvate จำเป็นที่จะต้องมีพลังงานที่สามารถเทียบเท่ากับว่ามี ATP จำนวน 2 โมเลกุลเพื่อที่จะกระตุ้นกระบวนการ ซึ่งหลังจากกระบวรการเสร็จสิ้นก็จะได้พลังงานที่เท่ากับ ATP จำนวน 4 โมเลกุล และ 2 โมเลกุลของ NADH ดังนั้นการเปลี่ยน glucose 1 โมเลกุลไปเป็น pyruvate 2 โมเลกุล จะเกี่ยวข้องกับการผลิตสุทธิ ของ ATP 2 โมเลกุล และ NADH 2 โมเลกุล
สามารถที่จะเขียนเป็นสมการได้ดังนี้
Glucose + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi -----> 2 Pyruvate + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+
NADH ที่ถูกสร้างขึ้นในระหว่าง glycolysis จะถูกใช้เป็นแหล่งพลังงานให้กับ mitochondrial ATP synthesis โดยกระบวนการที่เรียกว่า oxidative phosphorylation , ซึ่งกระบวนการนี้จะผลิตไม่สองก็สามโมเลกุลของ ATP ซึ่งก็จะขึ้นอยู่กับว่าผ่านขั้นตอนที่เรียกว่า glycerol phosphate shuttle หรือ malate-aspartate shuttle ที่ใช้ในการเคลื่อนย้ายอิเลกตรอนจาก cytoplasmic NADH ไปสู่ mitochondria ซึ่งผลผลิตสุทธิจากการ oxidation ของ 1 mole ของ glucose ไปเป็น 2 moles ของ pyruvate จะเท่ากับ 6 หรือ 8 moles ของ ATP แล้วแต่กรณี การoxidation ที่สมบรูณ์ของ 2 moles ของ pyruvate ผ่านกระบวนการที่เรียกว่า TCA cycle จะทำให้ได้ 30 moles ของ ATP เพิ่มเติม ดังนั้นพลังงานที่ได้สุทธิก็จะเป็น 36 หรือ 38 moles ของ ATP จากการ oxidation อย่างสมบรูณ์ของ 1 mole ของ glucose ให้ไปเป็น CO2 และ H2O
digestion of carbohydrate
Carbohydrate ที่เรากินเข้าไปนั้นจะอยู่ในรูปของ disaccharides และ polymers ของพวกแป้ง (starch amylose and amylopectin) and glycogen อย่างไรก็ตาม cellulose ก็ถูกพบได้ในอาหารเช่นกันแต่ว่ามันไม่ถูกย่อย ในขั้นตอนแรกของ metabolism ของ digestible carbohydrate คือการเปลี่ยน higher polymers ไปเป็น simpler, soluble forms ที่จะสามารถถูกเคลื่อนย้ายผ่านผนังลำใส้และนำไปสู่เนื่อเยื่อที่ต้องการ
การย่อยสลายของแป้งเริ่มต้นตั้งแต่ในปาก เนื่องจากว่าน้ำลายมีฤทธิ์ที่เป็นกรด pH ประมาณ 6.8 และประกอบด้วย amylase ที่สามารถจะย่อย carbohydrates ได้ กลไกการย่อยของ amylase ถูกจำกัดอยู่เฉพาะในปากและ esophagus เท่านั้น เอนไซม์นี้เกือบจะไม่ทำงานถ้าอยู่ในสภาวะที่มีความเป็นกรดสูงๆ อย่างว่าอยู่ในกระเพาะอาหาร ทันทีที่อาหารมาถึงกระเพาะ acid hydrolysis ก็จะเกิดขึ้นและเอนไซม์พวก proteases และ lipases ก็จะทำหน้าย่อยโปรตีนและไขมัน จากนั้น mixture ของพวกเอนไซม์ต่างๆ รวมทั้งอาหารที่ถูกย่อยบางส่วนที่เรียกว่า chime ก็จะเคลื่อนที่ไปสู่ลำไส้เล็ก
polymeric-carbohydrate digesting enzyme ที่สำคัญในลำไส้เล็กก็คือ a-amylase ซึ่งเอนไซม์นี้ถูกหลั่งโดยตับและมีการทำงานเช่นเดียวกับ amylase ที่พวกในน้ำลายโดยทำการย่อยน้ำตาลให้ได้เป็น mono-และ di saccaride ซึ่ง disaccharide ก็จะถูกย่อยต่อไปด้วยเอนไซม์ที่หลั่งในลำไส้ที่เรียกว่า saccharidases นั้นคือ maltases ที่จะย่อย di- และ trisaccharides, และเอนไซม์ disaccharidases ที่เรียกว่า sucrase, lactase, trehalase. ซึ่งน้ำตาลที่ได้จากการย่อยในขั้นตอนต่างๆนั้นในที่สุดก็จะเป็น monosaccharides นั่นเอง
.
น้ำตาล glucose และ simple carbohydrates อื่นๆ จะถูกเคลื่อนย้ายผ่านผนังลำใส้ ผ่าน hepatic portal vein และผ่านเข้าสู่ parenchyma เซลล์ ในตับและเนื้อเยื่ออื่นๆ ซึ่งในที่นี้เอง กลูโคสจะถูกเปลี่ยนไปเป็น fatty acids, amino acids, และ glycogen, หรืออาจจะถูก oxidized โดย catabolic pathways ที่เกิดขึ้นภายในเซลล์
การเกิด Oxidation ของ glucose เป็นที่รู้จักกันในนามว่า glycolysis ซึ่ง Glucose จะถูก oxidized ไปเป็นlactate หรือเป็น pyruvate ก็ได้ ภายใต้ aerobic conditions จะพบว่ากลูโคสจะถูก oxidised ไปเป็น pyruvate ซะเป็นส่วนใหญ่ ซึ่งก็เรียกว่าการเกิด aerobic glycolysis เมื่อไดก็ตามที่ ขาดออกซิเจน อย่างเช่นกรณี ที่มีการออกกำลังอย่างหนักอย่างต่อเนื่อง ก็จะพบว่าผลิตภัณฑ์ของกระบวนการ glycolysis ส่วนใหญ่จะเป็น lactate ซึ่งกระบวนการที่เกิดขึ้นก็จะเรียกว่า anaerobic glycolysis.
